Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день хронический нефритический синдром является одним из наиболее тяжелых заболеваний почек у детей, характеризующимся быстрым прогрессированием и развитием множества осложнений. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «…хронический нефритический синдром занимает 2-е место среди основных форм патологии почек, характерных для детского возраста, и в последние 10 лет заболеваемость хроническим нефритическим синдромом неуклонно прогрессирует и составляет 36,8% всех заболеваний почек .»[1] В настоящее время в связи со сложностью ранней диагностики заболевания у больных с хроническим нефритическим синдромом трудно прогнозировать продолжительность, своевременно их выявить и выбрать наиболее адекватный метод для полноценной реализации лечебно-диагностического процесса, определения оптимальных сроков их применения и лечения больных с данными заболеваниями. Оценка результатов - проблема, требующая решения в практике нефрологии. Если эту патологию вовремя не диагностировать и не лечить, она может привести к тяжелым последствиям, инвалидности и огромным затратом, диализу и трансплантации почек. Хронический нефритический синдром у детей имеет медицинское и социальное значение, при этом возникают различные представления о патогенезе заболевания, взаимосвязи иммунной системы организма, неблагоприятном прогнозе, трудностях диагностики и лечения.
Во всём мире проводится ряд научных исследований, направленных на совершенствование механизмов развития хронического нефритического синдрома у детей, методов диагностики, лечения и профилактики на ранней стадии. В этом отношении определение клинико лабораторных характеристик хронического нефритического синдрома у детей, своевременная диагностика, оценка факторов, способствующих развитию данного заболевания, определение роли аллеля и генотипа полиморфных генов, принадлежащих к группе металлопротеиназ, и проведение научных исследований, направленных на изучение связи между концентрацией Цистатин С в сыворотке крови является своеременным.
В нашей стране реализуются комплексные меры, направленные на развитие медицинской сферы, в частности, на раннюю диагностику заболеваний почек у детей, совершенствование методов лечения и профилактики заболевания и достигаются определенные результаты. В связи с этим решаются задачи «.повышения эффективности, качества и популярности медицинской помощи, оказываемой населению в нашей стране, а также внедрения высокотехнологичных методов ранней диагностики и лечения заболеваний, создания патронажной службы, поддержка здорового образа жизни и эффективная диагностика заболеваний»2. Исходя из этих задач, определить причины и патогенез развития хронического нефритического синдрома у детей, оценить роль полиморфных генов ММП-9 и его тканевых ингибиторов ТИМП-2 в развитии заболевания, доказать наличие изменение полиморфных генов и то, что это приводит к хронической форме, изменение количества цистатина С и обосновав его место в ранней диагностике, позволяет снизить инвалидизацию и смертность за счет разработки индивидуально дифференцированных программ лечения и профилактики.
Данное диссертационное исследование основано на Указе Президента Республики Узбекистан № ПФ-60 от 28 января 2022 года «О Стратегии развития Нового Узбекистана на 2022-2026 годы», Указе Республики Узбекистан № ПФ-5590 от 7 декабря 2018 года «Коренное совершенствование системы здравоохранения Республики Узбекистан». Постановление Президента Республики Узбекистан от 28 июля 2021 года № PQ-5199 «О мерах по дальнейшему совершенствованию системы специализированных медицинская помощь в сфере здравоохранения» и другие нормативно-правовые документы, относящиеся к этой деятельности, служат в определенной мере для реализации поставленных задач.
Соответствие исследования ведущем направлениям научно-исследовательских работ в республике Узбекистан. Данное исследование выполнена соответствии VI «Медицина и фармакология» с существенным направлением развития науки и технологий республики Узбекистан.
Степень изученности проблемы. В настоящее время хронический нефритический синдром часто связывают с развитием хронического гломерулонефрита, протекающего тяжело и вызывающего множество осложнений (Макарова Т.П., 2019). Согласно по МКБ-10 хроническому нефритическому синдрому присвоен код N03. Авторы показали, что хронический нефритический синдром и хронический гломерулонефрит определяются одним кодом (№ 03) по МКБ. Поскольку морфологическая форма хронического гломерулонефрита различна, точно диагностировать его можно только при биопсии. Поэтому в ближайшие 5 лет используется термин «хронический нефритический синдром» (Н.П. Шабалов-2019).
По данным литературы, механизм развития гломерулярной патологии в первую очередь является результатом генетической слабости Т-клеток иммунной системы. В конечном итоге это приводит к нарушению процессов восстановления отделов почки, т. е. проявляется в последующем изменении антигенной структуры нефрона и образовании иммунных комплексов. При этом скорость распространения иммунных комплексов в клетке приводит к тому, что вопрос о патогенезе нефритического синдрома остается открытым (Вялкова А.А. 2019). В развитии хронического нефритического синдрома важны три основных механизма: иммунный, гемодинамический и метаболический . Однако наиболее важным в развитии нефритического синдрома является первый из этих факторов, и только в 90-е годы были подтверждены сообщения об обнаружении иммунных комплексов в клубочках и периферической крови, была разработана эта концепция, а позднее и теория иммунокомплексного развития гломерулонефрита (Смирнов А.В. 2018).
В последние годы показано, что развитие процесса в патогенезе заболевания локализовано в пораженных участках базальной мембраны клубочка, что большее количество антителопродуцирующих клеток связывается с антигеном и вырабатывает антитела с образованием иммунный комплекс (Крутова А.С. 2020). Кроме того, происходит активация системы комплемента, которая, в свою очередь, привлекает нейтрофилы в клубочки. Нейтрофилы в области базальной мембраны при фагоцитозе комплексов выделяет лизосомальные ферменты, и эти ферменты называются матриксными металлопротеиназами, которые повреждают мембрану (Байко С.В. 2020). Матриксная металлопротеиназа (ММП) стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток, в результате чего развивается состояние патологической пролиферации гломерулярных клеток. В настоящее время изучено 28 различных типов матриксных металлопротеиназ, полиморфные гены матричных металлопротеиназ-9 (ММП-9) важны при заболеваниях почек (Чеботарева Н.В. 2018).
В Узбекистане изучено значение иммунной системы в развитии нефритического синдрома, исследование маркеров указывающих на высокий риск развития заболевания, т.е. возникновение стойких склеротических изменений, причиной которая является ранний переход данного организма на искусственное вскармливание, факторы внешней среды, различные аллергены действующих на клеточным уровне (Каримжонов И.А. 2019). Проблема генетической предрасположенности в развитии заболевания, влияния наследственности, в потологический процесс на клеточном уровне до настоящего времени до конца не изучена.
На основании изложенного изучение полиморфных генов ММР-9 и ее тканевых ингибиторов ТИМП-2 у детей с хроническим нефритическим синдромом открывает новые направления диагностики заболевания и позволяет проводить научные исследования, направленные на совершенствование схем лечения.
Связь диссертационного исследования с планами научноисследовательских работ высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация. Диссертационное исследование выполнена в соответствии с планом НИР № 01980006703 «Разработка современных методов диагностики, лечения и профилактики» (2020-2022 гг.), научно-исследовательского проекта Самаркандского государственного медицинского университета
Цель исследования определить значение генетических факторов в развитии хронического нефритического синдрома у детей и уточнить особенности клинического течения.
Задачи исследования: определение клинико лабораторные особенности хронического нефритического синдрома у детей; определение распределения частот аллелей и генотипов полиморфных генов металлопротеиназы-9 (ММП-9) и ее тканевых ингибиторов (ТИМП-2) при хроническом нефритическом синдроме у детей; определение взаимосвязи между аллелью и генотипом полиморфных генов MMP-9, TIMP-2 и концентрацией Цистатин С в сыворотке крови у детей с хроническим нефритическим синдромом; Оценить клинических особенностей хронического нефритического синдрома у детей на основе полиморфных маркеров генов MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и TIMP-2 (C536T) rs 11551797.
Объект исследования: Обследованы 129 больных детей, в возрасте от 5 до 15 лет, находившихся на лечении в нефрологическом отделении а областном детском многопрофильном медицинском центре в период с 2020 по 2022 гг.
Предмет исследования служили венозная кровь, сыворотка и моча больных для общеклинического, лабораторного, биохимического и ПЦР метода генотипирования.
Методы исследования. В исследовании использовали общеклинические, инструментальные, биохимические, турбидометрические, молекулярно-генетические и статистические методы.
Научная новизна исследования заключается в следующем: установлена взаимосвязь между степенью тяжести течения, клиническими проявлениями (постепенность развития, диспепсия, боли в животе) и повышением уровня Цистатина С в крови у детей с хроническим нефритическим синдромом; впервые выявлено, что при хроническом нефритическом синдроме у больных с генотипом ММП-9 (А-8202G) rs 11697325 развитие склеротических очагов за счет усиления процессов пролиферации отягощает клиническое течение заболевания; доказано, что у детей с хроническим нефритическим синдромом полиморфные гены MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и его тканевой ингибитор TIMP-2 (C536T) rs 11551797 являются ранними диагностическими маркерами; впервые доказано прогностическое значение аллелей генов MMP-9 (A-8202G) rs 11697325 и их гомозиготного генотипа G/G в определении риска развития заболевания у детей с хроническим нефритическим синдромом.
Практическая значимость работы: рекомендована в прогнозировании развития хронического нефритического синдрома у детей использовать генотипы АА, AG, GG, полиморфизма ММП-9 (А-8202G) rs 11697325 и генотип ТТ, СС, CT полиморфизма TIMP-2 (С536Т) rs 11551797; разработана эффективная стратегия методики превентивной профилактики, опираясь на генетическую индивидуальность путём оценки полиморфных генов ММП-9 (A-8202G) rs 11697325 ва ТИМП-2 (C536Т) rs 11551797 у детей с хроническим нефритическим синдромом; доказано, что для ранней диагностики и своевременного начала лечения Цистатин С является более точной оценки скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у детей с хроническим нефритическим синдромом; предложено, что при оценке хронического нефритического синдрома у детей, изменения полиморфных генов MMP-9 (A-8202G) rs11697325 и его тканевого ингибитора TIMP-2 (C536T) rs 11551797 в качестве важного диагностического и прогностического маркера заболевания.
Достоверность результатов исследования основана на теоретических подходах и методах, использованных в исследовании, методологической точности проведенного исследования, отборе достаточного количества пациентов, современности используемых методов, ранней диагностике хронического нефритического синдрома. У детей на основе взаимодополняющих клинико-лабораторных, инструментальных, генетических и статистических методов исследования и меры, направленные на прогнозирование исхода события, основаны на том, что специфичность мер сопоставляется с международным и местным опытом, а заключение на основании подтверждения полученных результатов компетентными структурами.
Научная и практическая значимость результатов исследования. Научная значимость исследования заключается в выяснении патогенетических механизмов развития хронического нефритического синдрома у детей, симптомокомплексную оценку, определении уровня маркеров воспаления в почечных клубочках, определении генетической слабости клеток в развитии хронизации заболевания, роли генов в развитии данной патологии у детей узбекской популяции и определением клинических особенностей течения заболевания в зависимости от ассоциации полиморфных маркеров генов.
Практическая значимость исследования заключается в обосновании рекомендаций по использованию клеточно-генетических показателей в качестве дополнительных критериев диагностики и прогноза хронического нефритического синдрома, профилактике осложнений за счет совершенствования методов ранней диагностики и прогнозирования хронического нефритического синдрома путем выявления генетических маркеров в модели предлагаемого алгоритма.
Внедрение результатов исследования. На основе научных результатов исследований по использованию молекулярно-генетических тестов для своевременной диагностики хронического нефритического синдрома у детей: разработана и утверждена методическая рекомендация “Роль полиморфных генов матриксной металлопротеиназы и ее генетических ингибиторов в развитии хронического нефритического синдрома у детей” (Министерство здровоохранения от 30.05.2022 справка № 8н-р/554). Данная методическая рекомендация позволила прогнозировать развитие хронического нефритического синдрома у детей и совершенствовать меры профилактического мероприятия; разработана и утверждена на основании научных результатов исследований по ранней диагностике и прогнозированию хронического нефритического синдрома “Динамика клинико-лабораторных показателей при нефритическом синдроме у детей”, (Министерство здровоохранения от 30.05.2022 справка № 8н-р/555). Данная методическая рекомендация позволила оптимизировать диагностику и лечебную тактику при различных формах нефритического синдрома у детей; полученные результаты были внедрены в практическую деятельность здравоохранения, в частности, в Республиканском детском Национальном медицинском центре, в 1-й клинике Самаркандского Государственного медицинского университета, в Самаркандском областном детском многопрофильном медицинском центре (заключения Минздрава №8 н-з/324 от 21 июня 2022 года). Применение полученных результатов на практику позволило снизить частоту рецидивов заболевания у детей, предотвратить осложнения заболевания, улучшить качество жизни больных, диагностировать и предотвратить заболевание.
Апробация результатов исследования. Результаты исследования обсуждались на 3-х международных и 2-х республиканских научно-практических конференциях.
Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе 7 статей, 5 из которых опубликованы в республиканских и 2 зарубежных журналах, все они опубликованы в научных изданиях, рекомендованных к публикации основных научных результатов диссертаций ВАК Республики Узбекистан.
Структура и объем диссертации. Диссертации состоит из введения, четырех глав, заключения и списка использованной литературы. Объем диссертации составляет 120 страниц.
Объекты исследования: 107 женщин больных ревматоидным артритом в климактерическом периоде.
Цель исследования: изучение клинико-иммунологических и рентгенологических показателей женщин ревматоидным артритом во взаимосвязи с периодами климактерия и совершенствование терапевтических подходов.
Методы исследования: клинические исследования, оценка болевого синдрома по ВАШ, определение провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, рентгенденситометрия, определение индекса массы тела, определение тяжести климактерического синдрома по модифицированному менопаузальному индексу, определении суставного синдрома по Ричи и тесту Ли.
Полученные результаты и их новизна: впервые у женщин РА в климактерии определена взаимосвязь клинико-лабораторных проявлений РА с выраженностью нарушения репродуктивной деятельности. Определена взаимосвязь между острофазовыми показателями, ревматоидного фактора и теста Ли и степенью тяжести климактерического синдрома. Доказано взаимоотягощающее влияние РА и климактерического синдрома. У женщин РА в климактерии определены прогностически значимые факторы. У женщин ревматоидным артритом остеопороз насколько раньше начинался до климактерического периода, то настолько протекает выраженнее со снижением минеральной плотности костей. Показано прогрессирующее снижение минеральной плотности костей при РА, начавшегося в климактерии. Выявлена зависимость уровня провоспалительных цитокинов от длительности заболевания, менее выраженнее регрессирование показателей ИЛ-ip у женщин с сохраненной менструальной функцией. Разработаны рекомендации по стратегии лечения РА у женщин в климактерии с учетом особенностей течения заболевания.
Практическая значимость: проведение рентгенденситометрии у женщин ревматоидным артритом, определение ФНО-а, ИЛ-ip цитокинов, модифицированного менопаузального индекса по Купперману способствует диагностике и прогнозированию, проведению адекватной терапии. Применение в комплексной терапии ревматоидного артрита плазмафереза и климадинона уменьшает проявления заболевания и климактерического синдрома.
Степень внедрения и экономическая эффективность: результаты исследований внедрены в деятельность Республиканского артрологического центра, СКАЛ, отделений ревматологии, кардиоревматологии, 1-клиники при Ташкентской медицинской академии, в процесс преподавания на кафедре факультетской и госпитальной терапии, восточной медицины и внутренних болезней медико-профилактического факультета.
Область применения: внутренние болезни, ревматология.
Вирусный гепатит С (ВГС) – одна из важнейших проблем современной медицины. Согласно статистике ВОЗ, в мире насчитывается от 500 до 700 миллионов носителей HCV. Целью исследования явилось изучение клиническо иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С в зависимости от генотипа вируса, и оценить диагностическое и прогностическое значение иммунологических нарушений. Были изучены клинико-лабораторные особенности течения хронического вирусного гепатита С в зависимости от генотипа вируса, иммунологические особенности течения хронического вирусного гепатита С в зависимости от генотипа вируса, определена диагностическую и прогностическую ценность иммунологических показателей в качестве объективных критериев оценки тяжести течения болезни и прогноза заболевания. Были обследованы 83 больных хроническими вирусными гепатитами, 35-50 лет с хроническим вирусным гепатитом С, и 20-ти практически здоровых лиц аналогичного возраста и пола.
На сегодняшний день коронавирусная инфекция является одной из опаснейшей инфекцией во всём мире. Распространение данного вируса достигла масштаба пандемии. Передаётся вирус воздушно-капельным путём через вдыхание распылённых в воздухе при кашле, чихании или разговоре капель с вирусом, а также через попадание вируса на поверхности с последующим занесением в глаза, нос или рот.
Статья посвящена вопросам определения гражданско-правового режима компьютерных вирусов. В статье изучена особенность компьютерного вируса от других объектов гражданского права и подробно анализированы его такие свойства, как: 1) не материальный объект изъятый из гражданского оборота; 2) сделка, содержание которой не соответствует требованиям законодательства, а также совершенная с целью, заведомо противоречащей основам правопорядка или нравственности; 3) источник повышенной опасности; 4) непреодолимая сила; 5) основа возникновения деликтных обязательств; 6) соотношение правового режима компьютерного вируса и компьютерных программ.
Актуальность и востребованность темы диссертации. Исследования геномного разнообразия популяций человека, сценариев формирования его генофонда являются одними из перспективных направлений современной генетики. Стремительный прогресс в этой области знаний позволил определить основные пути заселения континентов человеком. Особенно интересным в этом направлении представляется изучение народов Центральной Азии (ЦА), так как по своему географическому положению Центральная Азия является связующим звеном между Европой и Азией. Согласно историко-этнографическим и археологическим исследованиям, данный регион играл важную роль в древнем формировании и расселении предков современного человека по Евразии. Однако информация о народах Центральной Азии даже по «классическим» генетическим маркерам носит случайный, фрагментарный характер, и требует дополнительных масштабных исследований. Поэтому чрезвычайно важно обобщить и дать комплексную оценку новым и накопленным ранее данным о генофонде населения Центральной Азии, поскольку практически отсутствуют работы по комплексному анализу генофонда народов данного региона как сложной популяционной системы.
При изучении генетической структуры популяций человека используются различные подходы, позволяющие получить представление о подразделенности популяций, характере генетических взаимоотношений между ними. Среди последних важное место занимают подходы, основанные на оценке генетических расстояний между популяциями с последующим их анализом с помощью методов многомерной статистики. Для получения еще более наглядной картины взаимосвязей между популяциями по дендрограммам составляется «генетический ландшафт» местности, где описание генетической структуры популяций проводится с помощью эквидистантных фигур, последовательно объединяющих популяции в соответствии с их генетическими расстояниями друг от друга и создающих, таким образом, генетический ландшафт. Данный подход является не только инструментом для выделения границ элементарных популяций, но и может эффективно использоваться для определения границ и размеров популяции как естественноисторической единицы.
Мультигенетический ландшафт - это совокупность различных генетических систем, характерных для региона и этносов, которые, в свою очередь, располагают своим географическим ареалом, своими географическими и историко-культурными границами. Сквозь эти условные границы проходят потоки генов, но они менее интенсивны, чем в пределах границ ареала. Данные ограничения неоднозначны и изменчивы, но при этом абсолютно реальны. Выявить их можно, изучая, например, структуру брачных миграций. Поэтому антропогенез разных популяций неизбежно отличается друг от друга. Этногенетический состав имеет свойство меняться с течением времени, из поколения в поколение, а значит, есть необходимость в понимании структуры генофонда не только на данный момент времени, но и в изучении генетических процессов, которые формируют и реформируют генофонд. В связи с этим, изучение мультигенетических ландшафтов плотно соприкасается с демографией, медико-генетической экологией, антропологией, этнологией, археологией и историей народов, то есть с целым рядом сфер не только естественного, но и гуманитарного знания.
Изучение геномного разнообразия имеет значение не только для решения вопросов происхождения и генетической истории различных этносов, но также является основой для молекулярной эпидемиологии наследственных и мультифакторных заболеваний. Каждый регион характеризуется определенным набором наиболее распространенных, генетически детерминированных болезней. Для понимания причин распространенности тех или иных заболеваний в различных регионах, а также для разработки подходов ранней ДНК-диагностики и эффективной профилактики, первоначально необходимо проведение популяционных исследований, определяющих развитие заболевания.
Целью исследования является осуществить комплексную характеристику структуры генофонда коренных народов Центральной Азии, изучить их демографические, филогенетические и эволюционные особенности путем анализа генетического разнообразия мтДНК, Y-хромосомных (NRY), аутосомных, Х-хромосомных микросателлитов и иммуногенетических вариантов Helicobacter pylori (H.pylori) и вируса гепатита В (HBV).
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи исследования:
охарактеризовать иммуногенетические варианты H.pylori и HBV, выделенные у пациентов, живущих на территории Центральной Азии, с последующим сравнительным филогенетическим анализом региональных вариантов H.pylori и HBVс таковыми в других регионах мира;изучить генетическое разнообразие и степень генетической дифференциации популяций Центральной Азии по данным классических популяционно-генетических объектов - полиморфизмов мтДНК, NRY, аутосомных и Х-хр. маркеров;
оценить вклад западно-, и восточно-евразийских линий популяционного наследования в генофонд популяций Центральной Азии на региональном, этническом, суб-этническом уровнях и уровне элементарных популяций;
изучить характер взаимоотношений популяций региона по генетическому разнообразию мтДНК, аутосомных, Х-хр. и NRY маркеров с учетом этнографических, социальных и лингвистических данных;
провести оценку секс-специфической генетической структуры и социальной организации по данным полиморфизмов мтДНК, NRY, Х-хр. и аутосомных маркеров в регионе;
установить древние пути миграций и сценарии формирования народов ЦА по данным полиморфизмов мтДНК, NRY, аутосомных и Х-хр. маркеров и иммуногенетических вариантов Н. pylori и HBV-,
путем сравнительного анализа всех изученных популяционногенетических параметров провести оценку этногенетического положения изученных популяций Центральной Азии в системе генофондов Евразии и мира в целом.
Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем:
впервые проведено исследование структуры генофонда 26 популяционных групп 6 народов Центральной Азии как целостной популяционной системы с использованием широкого спектра генетических объектов;
впервые дана оценка информативности каждого типа генетических объектов и на основании данных об изменчивости линий изученных генетических объектов в популяциях Центральной Азии получены детальные характеристики структуры генофонда коренного населения данного региона;
впервые комплексно определено соотношение западно- и восточноевразийских линий у народов Центральной Азии, проведены оценки уровня генетического разнообразия и степени генетической дифференциации популяций региона в целом;
впервые проведен филогенетический анализ мажорных гаплогрупп изученных генетических объектов;
впервые изучено положение народов Центральной Азии в системе генофондов популяций соседних регионов и Евразии в целом;
впервые у 6 этносов Центральной Азии изучены эволюционноадаптационные механизмы, необходимые в прогнозе формирования мультигенных патологий в регионе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. H.pylori с территории Цен тральной Азии подобна изолятам Западной Европы и сформирована вкладом двух различных предковых популяций -генотипы Ancestral Europe 1 (доминирующий) и Ancestral Europe2, причем для АЕ1-генотипа Центрально-азиатский регион вероятно является источником. Н,pylori с территории Центральной Азии формирует отдельные группы кластеров: установлено близкое родство таджикских, узбекских штаммов и иранских изолятов с севера Ирана. Киргизские изоляты (генотипы hpEAsia, hpAsia2) оказались ближе к популяциям с территории Сибири.
2. Высокое разнообразие генотипов IIBVна территории Центральной Азии -4 генотипа (А, С, D, G). Филогенетический анализ центрально-азиатских IIBV-генотипов с вариантами из других регионов мира показал близкое родство доминирующего генотипа D1 (0,78) с вариантами вируса Европы, Ближнего Востока и Африки.
3. Показатели генетического родства ио NRY у казахов, туркменов, каракалпак Турткуля на уровне одного и того же рода были максимальными: 0,54 (/(p<0,001), 0,34 (/(p<0,01) и 0,77 (/(p<0,001), соответственно. Коэффициенты родства на уровне клана для казахов, туркменов, каракалпак Кунграда, узбеков и каракалпак Турткуля были ниже: 0,30 (/(p<0,01); 0,21 (/(p<0,001) и 0,40 (/(p<0,001); 0,07 (/(p<0,05) и 0,09 (/(p<0,05), соответственно. На уровне племени эти показатели были негативными для всех тюркских популяций: -0,02 (/(p<0,05); -0,04 (/(p<0,001); -0,07 (р<0?01); -0,0011 (/(p<0,1) и -0,10 (/(p<0,01), соответственно.
4. Анализ HVS-1 мтДНК показал, что общий коэффициент уровня дифференциации для всех популяций был низкий: FST=0,013;p><0,0001. Уровень разнообразия между группами составил 0,6% (p><0,001) от общего уровня вариабельности. Показатель ген. различий между тюркскими и индоиранскими популяциями составил 0,55% (р<0,0283) от общей ген. вариабельности. Показатель ген. дифференциации на суб-этническом уровне был достоверно выраженнее в индоиранской группе (ZrST=0,0197; (p><0,001), чем среди тюркской (0,3%; (p>=0,10). Во всех популяциях в целом не обнаружено корреляции между генетическими и географическими дистанциями на глобальном уровне но мтДНК HVS-1: г= -0,00682,p>=0,502.
5. Анализ NRY показал, что уровень ген. дифференциации между этническими группами составил 5,6% (p><0,02); общая дифференциация между популяциями составила RST=0,186 (р<0,001). При комбинированном анализе, с учетом языковой принадлежности и образа жизни тюркских и индоиранских популяций, показатель ген. различий между двумя этими группами составил ~ 9,1%. Значения ген.дифференциации при сравнении на уровне этнос-этнос был чуть ниже, чем на уровне вну гри этносов: 5,6% - между этническими группами, 18,6%, и 13,7%. - между популяциями внугри этнической группы
6. Показатели гетерозиготности (H) и среднее число попарного различия (р) но мтДНК были высокими в скотоводческих популяциях (ср.H=0,99; ср.р=5,29) и в фермерских популяциях (ср.H=0,99; ср.р=5,32). Гетерозиготность (H) по NRY была ниже в скотоводческих группах, чем в аграрных - 0,86 и 0,99, соответственно (р<0,01). Номадные популяции демонстрируют более высокий уровень популяционной дифференциации (Rst) ио сравнению с фермерскими -0,19 и 0,06, соответственно (р<0,01). Показатели демографического роста (г) были ниже у скотоводческих популяций в сравнении с аграрными - 1,004 и 1,008, соответственно (р=0,056).
7. Уровень генетической дифференциации во всех этносах был выше по NRY в сравнении с мтДНК. У фермерских популяций не было выявлено значительной разницы в ген. дифференциации - FST (Y)=0,069 и FST(мтДНК)=0,034, тогда как среди патрилинейных номадных популяций уровень геноразнообразия был выше для мужской линии наследования – FST(Y)=0,177 и
FST (мтДНК)=0,010.Генетическое разнообразие популяционной структуры у патрилинейных скотоводов по аутосомным и X сцепленным маркерам составило: FST (A)=0,008 (0,006-0,010) и FST (X)=0,003 (0,001-0,006) (H0: FST(A)=FST(X); H1: FST(A)>FST(X); p=0,02). В билинейных фермерских популяциях различия аутосомных и Х-хромосомных маркеров были незначительными:FST (A)=0,014 (0,012-0,016) и FST(X) =0,013 (0,008-0,018 при p=0,36).
8. Анализ мтДНК показал, что возраст экспансии на территории Евразии(τw) значительно снижался с востока на запад (r=0,72; p<0,001). Возраст экспансии имел выраженную тенденцию к снижению с 30 тыс. лет на территории Китая до 17 тыс. лет в Западной Европе. Возраст экспансии в Центрально-азиатском регионе составил 26 тыс. лет. Результаты анализа экспансий по NRY также демонстрируют снижение генетического разнообразия с востока на запад Евразии (r=0,49; р<0,001). В Центральной Азии этот возраст составил 16 тыс. лет. Согласно результатам Batwing анализа NRY минимальный возраст происхождение узбекской популяции составляет 1232,71 лет (Ne=14088 (6765-23942); α=0,0108 (0,0065-0,0155)).
9. Пропорциональное распределение мультилокусных генетических вариаций среди этнических и лингвистических групп центрально-азиатских популяций показало, что более 98% всех вариаций были в пределах популяции (p<0,0001). Оценка этнической и языковой принадлежности при наблюдаемых вариациях показала достоверные соответствия - FCT=0,007; p<0,0001 и FCT=0,011; p<0,0001, соответственно. Не было найдено свидетельств географической изоляции в пределах каждой из тюркских и индоиранских групп популяций (p=0,363 иp=0,772, соответственно).
10. Анализ мультилокусного аллельного многообразия (AR) и гетерозиготности (He) показал различия между центрально азиатскими и другими популяциями и в аллельном многообразии (2 =105,29; d.f.=25; p<0,0001) и в гетерозиготности ( 2 =67,98; d.f.=25; p<0,0001).Дифференцированность популяций при мультилокусном анализе у населения Центральной Азии более выраженная, чем в других регионах Евразии: в европейских и ближневосточных группах попарная оценка FST варьировалась в пределах от – 0,011 до 0,015 и -0,008 – 0,021, соответственно; в восточноазиатских группах с -0,011 до 0.046; и наконец, в Центральной Азии эти показатели составили от -0,004 до 0,056. Гетерозиготность была значительно выше у индоиранской группы популяций, чем у тюркских (He=0,818 и He=0,787, соответственно; Z=-4.55; p<0,0001). Согласно мультилокусному анализу все 26 центрально-азиатских популяций незначительно, но достоверно различались (FST=0,015; CI99%=0,011-0,018; p<0,01).
Воздействие вируса краснухи на организм ребенка может происходить на длительном протяжении, начиная с первых месяцев внутриутробного развития, в раннем и позднем неонатальном периоде и в первые годы жизни. Проблема краснухи связана с тератогенным влиянием вируса на развитие плода и формированием врожденных дефектов развития эмбриона и плода, завершающихся у детей смертельным исходом и инвалидностью. Краснуха у беременных часто является причиной спонтанных абортов, мертворождения, ранней неонатальной смерти.
Вспышка COVID-19 стала глобальной пандемией, затронувшей на сегодняшний день миллионы людей, в том числе и беременных женщин по всему миру. По данным международного метаанализа, объединяющего результаты 192 исследований с участием 64 000 беременных было установлено: «…при SARS-CoV-2 или COVID-19 заболеваемость пневмонией составило - 7,4%, острым респираторным дистресс-синдромом - 13,4%; госпитализации в отделение реанимации - 3,3%, из них ИВЛ - 1,6% и показатели смертности было 0,8%…»1. В отличие от населения в целом, беременные женщины составляют особую группу со значительно более высоким риском вирусной инфекции как уникального «иммунологического» состояния и изменением функции всех органов и систем во время беременности, в связи с этим изучение функционального состояния системы мать-плацента-плод у беременных, перенесших COVID-19 остаётся с научной и практической точки зрения требованием современности.
Во всем мире проводятся широкомасштабные исследования, направленные на изучение влияния COVID-19 на состояние гемодинамики в системе «мать-плацента-плод» у беременных. В связи с этим, приоритетным направлением научных исследований остается изучение функции сосудов маточно-плацентарного комплекса, состояния эндотелия сосудов, системы гемостаза и морфологии плаценты у беременных женщин с СOVID-19 в I, II и III триместрах беременности, при этом особое значение приобретает совершенствование тактики ведения беременности и родов у женщин, перенесших СOVID-19 в разные сроки беременности.
В нашей стране перед системой здравоохранения поставлены ряд задач, направленных на повышение качества оказываемых медицинских услуг населению в соответствии с международными стандартами, в том числе ранней диагностике и снижению осложнений заболеваний у женщин репродуктивного возраста. В этой связи в комплексных мерах по радикальному совершенствованию системы здравоохранения определены задачи «...увеличения использования качественных медицинских услуг для матерей и детей, оказание им специализированной и высокотехнологичной медицинской помощи, более расширенная реализация комплексных мер по снижению младенческой и детской смертности…»2. Исходя из этого, в настоящее время важное значение приобретает изучение нарушений гемодинамики в системе мать-плацента-плод и системе гемостаза, а также ранняя диагностика развивающихся осложнений во время беременности, родов и в послеродовом периоде у беременных с СOVID-19, исходя из этого разработка алгоритма ведения беременности и родов у женщин, перенесших СOVID-19 в разные сроки беременности и посредством этого даёт возможность предотвратить такие осложнения, как неразвивающаяся беременность и антенатальная гибель плода, также уменьшить показатели материнской смертности.
Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, предусмотренных в Указах Президента Республики Узбекистан №УП-60 от 28 января 2022 года «О стратегии развития нового Узбекистана на 2022 - 2026 годы» и за № УП-5590 от 7 декабря 2018 года “О комплексных мерах по коренному совершенствованию системы здравоохранения Республики Узбекистан”, Постановлением Президента Республики Узбекистан за №ПП-5199 от 29 июля 2021 года «О мерах по дальнейшему совершенствованию системы оказания специализированной медицинской помощи в сфере здравоохранения», а также другими нормативно-правовыми документами, принятыми в данной сфере.
Соответствие исследования приоритетным направлениям развития науки и технологий республики. Данное исследование выполнено в соответствии с приоритетными направлениями развития науки и технологий республики VI. «Медицина и фармакология».
Степень изученности проблемы. Результаты исследований, проведенных к настоящему времени в мировом масштабе, показали, что информация о передаче вирусных заболеваний от матери к плоду (за исключением вируса герпеса) обычно осуществляется гематогенным путем, благодаря которому вирус, циркулирующий в материнском кровотоке, попадает в плаценту, а затем к плоду. Однако вертикальный факт передачи COVID-19 не доказан до сегодняшнего времени (Alzamora M.C. et al., 2020). В исследовании S. Khan с соавт. (2020) указано, что в 2 случаях неонатальной пневмонии у новорожденных, родившихся от матери, инфицированной коронавирусом SARS-CoV-2, в мазках из зева, взятых в течение 24 ч после рождения, методом ПЦР обнаружен коронавирус SARS-CoV-2. Однако плацента, околоплодные воды, пуповинная кровь не были исследованы на коронавирус (Khan S. et al., 2020). Многочисленные исследования о влиянии SARS-CoV-2 на организм человека показали, что эта инфекция избирательно влияет на сосуды, вызывая васкулиты во многих органах и системах (Baud D. et al., 2020). Из этих доказательств исходит предположение, что системное поражение эндотелия сосудов может привести к нарушению формирования плаценты, развитию плацентарного оксидативного стресса и множеству осложнений беременности.
Заслуживают внимания исследования ученых из Узбекистана Абдуллаевой Л.М. (2021), Ихтияровой Г.А. 92021), Махкамовой И.М. (2021), Пахомовой Ж.Е. (2021) и др. о влиянии новой коронавирусной инфекции на течение и исходы беременности и родов, однако вирус SARS-CoV-2 открыт достаточно недавно, данные о вирусе и его эффектах, в том числе о способах его передачи, факторах риска заболевания и уровне летальности ограничены. Сообщения о беременных с COVID-19, на которых можно основывать рекомендации, недостаточны.С учетом накопленного опыта и научно-практических исследований, изучение функционального состояния системы мать-плацента-плод у беременных, перенесших COVID-19 в разные триместры беременности и на основании полученных данных составить алгоритм ведения беременности и родов имеет научное и практическое значение не только в акушерстве и гинекологии, но и в перинотолии.
Связь диссертационного исследования с планами научно- исследовательских работ высшего образовательного учреждения, где выполнена диссертация. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Самаркандского государственного медицинского университета в соответствии с тематическим планом «Разработка мер по диагностике, лечению и профилактике здоровья матерей и детей с учетом региональных особенностей» (2020-2022 гг.) за номером №01980006703.
Цель исследования: разработка алгоритма ведения беременности и родов посредством изучения функционального состояния системы мать-плацента-плод у беременных, перенесших COVID-19 в разные триместры беременности.
Задачи исследования: изучить влияние СOVID-19 на течение беременности, родов и послеродового периода; оценить функцию сосудов маточно-плацентарного комплекса у беременных женщин, перенесших СOVID-19 в I, II и III триместрах беременности; изучить состояние эндотелия сосудов, системы гемостаза и морфологию плаценты у беременных женщин, перенесших СOVID-19 в I, II и III триместрах беременности; составить программу для практического здравоохранения по оценке степени риска развития осложнений беременности, инфицированных COVID-19; на основании полученных данных составить алгоритм ведения беременности и родов у женщин, перенесших СOVID-19 в разные сроки беременности.
Объектом исследования послужили 105 беременных женщин, находившиеся на лечении в Самаркандском областном перинатальном центре и специализированном родильном центре для беременных с СOVID-19.
Предметом исследования явились венозная кровь и её сыворотка для общеклинических и лабораторных исследований, плацентарная ткань для морфологических и гистологических исследований, а также носоглоточные выделения для ПЦР- диагностики.
Методы исследования. В диссертации использованы общеклинические, лабораторные, акушерские, инструментальные, морфологические, ПЦР-диагностика и статистические методы исследования.
Научная новизна исследования заключается в следующем: впервые у беременных женщин, инфицированных СOVID-19, установлена взаимосвязь между течением беременности, родов, послеродового периода и развитием осложнений в зависимости от триместра и тяжести перенесенного заболевания; установлена прямая корреляционная связь между состоянием сосудов системы мать-плацента-плод (индексы резистентности и пульсации, показатели Эндотелин-1), нарушениями в системе гемостаза (Д-димер, агрегация тромбоцитов) и клиническим течением заболевания у беременных, перенесших СOVID-19; впервые установлено, что разработанная шкала оценки факторов риска неразвивающейся беременности у женщин, инфицированных COVID-19 (возраст, ИМТ, акушерский анамнез, срок гестации, состояние системы гемостаза, функция эндотелия и тяжесть заболевания) может служить прогностическим маркером степени риска развития осложнений беременности; впервые доказано, что выбор эффективной терапии восстановления состояния гемодинамики в системе мать-плацента-плод, у женщин, перенесших COVID-19 на разных сроках беременности, приводит к снижению количества тромбофилических осложнений.
Практические результаты исследования заключаются в следующем: с целью определения возможных осложнений у беременных, перенесших СOVID-19 рекомендован комплексный подход оценки состояния кровообращения фето-плацентарной системы, показателей D-димера и агрегационной функции тромбоцитов, а также показателей Эндотелин-1; на основании срока беременности, перенесенного COVID-19 и тяжести заболевания разработан лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности и родов у женщин, перенесших COVID-19 в разные триместры беременности; разработанная шкала для оценки факторов риска развития осложнений у беременных, перенесших COVID-19 в разных триместрах беременности рекомендован как диагностический и прогностический критерий.
Достоверность результатов исследования подтверждается использованием взаимодополняющих результатов и теоретических выводов, методически правильным проведением исследований направленные на лечение и профилактику у женщин, перенесших COVID-19 в разные сроки беременности, достаточным количеством обследованных больных, сопоставлением результатов исследований с проведенными за рубежом и в Узбекистане, а также подтверждением результатов уполномоченными государственными органами.
Научная и практическая значимость результатов исследования. Научная значимость результатов исследования заключается в изучении влияния COVID-19 на состояние гемодинамики в системе мать-плацента-плод у беременных, которые заложили основу для дальнейших углубленных исследований в республике по изучению состояния эндотелия сосудов, системы гемостаза и морфологии плаценты у беременных женщин, перенесших СOVID-19 в I, II и III триместрах беременности.
Практическая значимость результатов исследования заключается в том, что на основании изучения функционального состояния фето-плацентарной системы и функции сосудистого эндотелия, составлен лечебно-диагностический алгоритм ведения беременности и родов у женщин, перенесших СOVID-19 в разные триместрах гестации в зависимости от срока беременности и тяжести перенесенного заболевания и прогноз исхода беременности; результаты этого научного исследования будут способствовать улучшению текущего состояния знаний о влиянии COVID-19 на материнское здоровье и перинатальные исходы.
Внедрение результатов исследований. Результаты научного исследования внедрены в практическую деятельность Самаркандского областного перинатального центра по приказу №128/1 от 01.09.2022 года и Самаркандского городского родильного комплекса №1 по приказу №58/1 03.10.2022 года. У беременных, перенесших COVID-19 в разные сроки беременности изменения в системе мать-плацента-плод определены с помощью простых и эффективных методов исследования, как УЗИ и допплерография и этим было с экономлено 53 000 сумов; для диагностики признаков осложнений в эхокартине необходимы акушер-гинекологи, также неонатологи и терапевты, то есть доказано, что для этого нет необходимости других высоко квалифицированных специалистов, в связи с отсутствием необходимости подготавливать новых кадров сэкономлено государственные бюджетные средства.
При раннем определении нарушений в системе гемостаза у беременных с СOVID-19: был сокращен период нахождения пациентов в стационаре с 10,5 суток на 7,5 сутки и было уменьшено количество койко-дней в стационаре; в связи с сокращением периода нахождения в стационаре на несколько дней уменьшено количество необходимых препаратов (в среднем на 1 день используются препараты на сумму 130 000 сум).
Обследование беременных женщин, инфицированных вирусными заболеваниями с помощью простых и эффективных методов исследования, как УЗИ и допплерография прослужило сэкономлению 85 000 сумов: на ранних сроках до 16 (10-11 нед. - фетометрия), 19–21, 32–34, 38-40 нед беременности; в связи с отсутствием необходимости использования других методов исследования было возможность уменьшения расходов на 23,5%; раннее определение изменений в системе гемостаза и эндотелиальной дисфункции с помощью быстрых, бюджетных и эффективных методов исследования, способствовало предупреждению возможных осложнений беременности, а также отсутствию необходимости возпользования долгих и дорогостоящих методов исследования и этим было сэкономлено 106 000 сумов: у 105 (100%) пациентов проверена коагулограмма, сэкономлено время и повышено эффективность; эндотелин-1 также определен у 105 (100%) пациенток, эффективность повышено на 78,6%. улучшение функциональных возможностей кровообращения в маточно-плацентарной и плодово-плацентарной системе, комплексный анализ возможных осложнений во время беременности и родов у женщин, перенесших вирусные инфекции, усовершенствование диагностических, профилактических и прогностических мероприятий ведения беременности и родов способствовало рождению живых, доношенных и здоровых новорожденных у женщин, перенесших COVID-19 во время беременности, а также уменьшению показателей материнской смертности и перинатальной смертности, 43% женщинам проведена реабилитация в послеродовом периоде, 23,8% женщинам, перенесшим COVID-19 тяжелой формы улучшено качество жизни.
Для внедрения научной новизны на тему “Влияние COVID-19 на состояние гемодинамики в системе мать-плацента-плод у беременных” в другие лечебно профилактические учреждения здравоохранения было отправлено письмо в Министерство здравоохранения с Самаркандского государственного медицинского университета от 9 ноября 2022 года под №4295 (Заключение Министерства здравоохранения №8 н-з/679 от 15 декабря 2022 г).
Апробация результатов исследования. Результаты исследования обсуждались на 12 научных конференциях, в том числе на 5-международных и 7-республиканских научно-практических конференциях.
Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, из них 8 статей в научных изданиях, рекомендованные Высшей аттестационной комиссией Республики Узбекистан для публикации основных научных результатов диссертаций: 7- в республиканских и 1 - в зарубежных научных журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованной литературы. Объем диссертации составляет 113 страниц.
Социально-медицинская значимость хронического гепатита В у детей, обусловлена способностью к высокой распространенности инфекции, невозможностью элиминации вируса из ткани печени, наличием оккультной формы инфекции, которая плохо диагностируется и при длительном существовании в организме человека может привести к таким грозным поражениям печени, как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома. УЗИ при подозрении на хронический гепатит проводят с целью определения размеров, оценки состояния паренхимы печени и наличия признаков портальной гипертензии, определение калибра портальной вены и скорости портального кровотока. У детей, инфицированных в возрасте до 8 лет, хроническая инфекция развивается в 30-50% случаев.